2-AG i anandamid - dwa ważne endokannabinoidy

Ogólne

Większość znanych nam kannabinoidów pochodzi bezpośrednio z rośliny marihuany, dlatego też są one nazywane przede wszystkim fitokannabinoidami. Jak już wiemy, te fitokannabinoidy działają głównie poprzez dwa znane receptory CB-1 i CB-2, które przebiegają przez nasz układ endokannabinoidów. Nawiasem mówiąc, początkowe odkrycie tego systemu zawdzięczamy pracy naukowej i badaniom na temat konopi, prowadzonym przez dr Lumira Hanusa i jego kolegę, dr Williama Devane'a. Po raz pierwszy zetknęli się z tą cudowną i złożoną siecią w 1992 r. w ramach swoich badań na Uniwersytecie Hebrajskim w Jerozolimie.

To ważne i dalekosiężne odkrycie miało miejsce tak późno, głównie z powodu złej reputacji rośliny konopi indyjskich, co oznaczało, że przez wiele dziesięcioleci na całym świecie obowiązywały zakazy prawne.

Chociaż trzydzieści lat wcześniej (dokładnie w 1973 r.), naukowcy odkryli, że nasz mózg ma specyficzne miejsca wiązania komórkowego, na które mogą mieć wpływ opioidy. Było to ważne odkrycie dla pracowników medycznych! Te miejsca wiązania, zwane również receptorami opioidowymi, służą między innymi jako miejsce dokowania endogennych ligandów, czyli tych, które są naturalnie wytwarzane w organizmie. Do tych produkowanych przez organizm opioidów należą: dynorfon, endorfina, enkefalina i metorfamid.

Dzięki naszym receptorom opioidowym organizm jest w stanie tłumić takie reakcje jak ból czy strach, które powstają w sytuacjach stresowych. Niektórzy naukowcy uważają, że mechanizm ten ewoluował i pochodzi z naszego zmysłu przetrwania.

Dlatego rozsądnym było założenie, że wiele substancji czynnych o podobnych właściwościach może być użytecznych. Rzeczywiście, dzięki tej wiedzy, zakres naukowych obszarów zastosowania obejmuje tłumienie bólu, napięcie mięśni, ataki paniki i obniżenie ciśnienia krwi.

Jaki jest więc związek między tymi receptorami a ważnymi endokanabinoidami?

Podczas gdy receptory CB1 znajdują się szczególnie w mózgu, rdzeniu kręgowym i centralnym układzie nerwowym, receptory CB2 znajdują się głównie w organach i tkankach i są one ważne dla naszej siły odpornościowej. Znajdują się one w komórkach układu odpornościowego, śledzionie, leukocytach (białych krwinkach), a także w naszych migdałkach. Jedną z najważniejszych funkcji receptorów CB układu odpornościowego jest regulacja i modelowanie stanu zapalnego. Badania nad receptorami CB2 są szczególnie ważne dla medycyny, ponieważ selektywna stymulacja może wyeliminować psychologiczne skutki uboczne prowadzące do skutecznego leczenia.^[1]

Od początku lat dziewięćdziesiątych naukowcy uważali, że receptory CB1 mogą mieć zastosowanie w innych obszarach. Receptory w ośrodkowym układzie nerwowym znajdują się głównie w internauronach i to one są odpowiedzialne za zdolności motoryczne, odczuwanie bólu, pamięć i uczenie się. Naukowcy z Uniwersytetu w Bonn stwierdzili również, że receptory CB1 służą jako punkty wyjścia dla aktywności neuronów w mózgu. Badania na zwierzętach przeprowadzone w tym samym czasie przez Uniwersytet Hebrajski w Izraelu wykazały, że możliwe jest stymulowanie receptorów za pomocą konopi i tymczasowe odwrócenie procesu starzenia się u myszy. Jeśli myszy nie posiadają receptora CB1, ich mózg starzeje się szybciej ^[2]. Ponadto, naukowcy odkryli, że z wiekiem, własne kannabinoidy ciała zmniejszają się w mózgu. Oznacza to, że mniej substancji może wiązać się z białkami, tj. receptorami kannabinoidowymi, przerywając regularny łańcuch sygnałowy. Efektem jest szybszy proces starzenia się w mózgu. Według naukowców, THC jest fitokannabinoidem w roślinie konopi, który może naśladować działanie endokannabinoidów.

Odkrycie i badania nad układem endokannabinoidów (w skrócie ECS) wykazały, że oprócz aktywności różnych receptorów, w organizmie muszą znajdować się lipidy, które działają na receptory. Najczęściej badane lipidy nazywane są 2-AG i anandamidem, a także po prostu endokannabinoidami. W doświadczeniach na zwierzętach^[3], obaj agoniści wykazali obiecujące wyniki u pacjentów cierpiących na przewlekłe choroby zapalne w ośrodkowym układzie nerwowym lub w przewodzie pokarmowym. Na podstawie tych wyników badań naukowcy zaczęli mieć większą nadzieję, że świadoma i specyficzna interwencja w układ endokannabinoidowy otworzy nowe możliwości terapeutyczne. Może to nastąpić poprzez badanie sygnałów wysyłanych i przekierowywanych w ECS.

Rola endokannabinoidów w ECS

Roślina konopi pomogła nadać nazwę systemowi endokannabinoidów. Jest to teraz tak ważne i składniki tej rośliny również mają wiele podobieństw do naszych własnych kannabinoidów.

Dobrym przykładem pokrywających się obszarów jest endokannabinoid 2-AG, zwany również 2-arachidonyloglicerolem. Kannabinoid, podobnie jak wiele fitokannabinoidów, może wiązać się z receptorami CB1 i CB2, aby wysyłać wiadomości przez układ nerwowy. 2-AG robi to jako agonista receptorów poprzez wywoływanie reakcji przez receptory. Naukowcy widzieli, że 2-AG może stymulować uczucie głodu, wnieść istotny wkład do hipotensji, neuroprotekcji i innych procesów fizjologicznych.

Dlatego endokannabinoid może wspierać różne procesy za pośrednictwem receptorów CB1 w celu stymulowania lub kontroli apetytu, na przykład w przypadku otyłości ^[4]. Ten częściowo wzmacniający apetyt efekt mógłby również wyjaśnić, dlaczego endokannabinoidy są obecne w mleku matki ^[5]. U noworodków lipidy stymulują naturalny odruch ssania, który jest niezbędny do przeżycia.

Oczywiście, modelowanie procesu starzenia się w celach medycznych jest bardzo interesujące. Dotychczasowe próby skutecznego radzenia sobie z chorobą Alzheimera, powstrzymania jej, a nawet ochrony przed nią nie były skuteczne. Badania kliniczne na uczestnikach testów wykorzystujących produkt z konopi indyjskich THC przyniosły nowe spostrzeżenia:

Jedną z najważniejszych ról, jaką odgrywają nasze endokannabinoidy, jest wykrywanie chorych komórek nerwowych i stanów zapalnych oraz zapobieganie takim działaniom. Mogą to zrobić poprzez zatrzymanie komórek glejowych podczas stanu zapalnego. Naukowcy od dłuższego czasu zastanawiali się, w jaki sposób endokannabinoidy komunikują się z komórkami glejowymi. W przeciwieństwie do substancji posłańca, takich jak 2-AG i anandamid, komórki glejowe nie wiążą się z receptorami CB1 lub jeśli to robią, jest to rzadkie.

Uważamy, że w szczególności szukają neuronów, które pomogą w transmisji i jako centra przełączania. Niektóre neurony ostatecznie przekazują sygnały do różnych receptorów CB1 ^[6]. Te neurony wspomagające aktywują się, gdy tylko pojawią się oznaki infekcji. Przynajmniej u myszy można wyciągnąć wnioski, że neurony te mają pewną kontrolę nad aktywnością komórek glejowych.

Komórki glialne i endokanabinoidy 2-AG

Komórki glialne u myszy wydają się być w stanie wykryć zaburzenia lub infekcje bakteryjne, a następnie zmienić metody ich działania.

Organizm zaczyna produkować własne endokannabinoidy. Neurony podejmują tę aktywność i stymulują otaczające je receptory CB1. Przekazują one również sygnały do komórek nerwowych, dostosowując jednocześnie odporność. Wykorzystują białko do kierowania swoich "raportów o stanie" z powrotem do komórek glejowych, regulując w ten sposób reakcje zapalne. Jednym z endokanabinoidów, który jest produkowany i uwalniany przez neurony jest 2-AG.

Co się dzieje, gdy mózg spowalnia produkcję endokannabinoidów?

Fakt, że ludzki mózg produkuje mniej endokanabinoidów z wiekiem, działa jak naturalny proces. Demencja, na przykład u pacjentów z chorobą Alzheimera, ma ten sam efekt. Zakłada się, że receptory CB1 neuronów nie są już wystarczająco stymulowane, tak że komórki glejowe nie mogą już regulować ich aktywności zapalnej. W momencie, gdy neurony umierają, odpowiedź immunologiczna wzrasta. Zaburzenie to oznacza, że informacja nie może być już przekazywana dalej. Komunikacja jest ograniczona. Pacjenci z chorobą Alzheimera, którzy znajdują się w zaawansowanym stadium choroby, mogą nawet doświadczyć śmierci całych komórek nerwowych.

W związku z tym układ endokannabinoidowy nie tylko wykazuje zmiany u chorych na tę chorobę, ale również wydaje się odgrywać pewną rolę w rozwoju demencji.

Dwa znane fitokannabinoidy, tetrahydrokannabinol (w skrócie THC) i cannabidiol (w skrócie CBD), mogą odgrywać kluczową rolę w niektórych zabiegach. Nawet jeśli tylko częściowo pokrywają się one w swoich strukturach z własnymi kannabinoidami, mogą mieć działanie antyoksydacyjne i hamować stan zapalny. Istnieje przekonanie, że THC i CBD mogą nawet wspierać wzrost tkanek w układzie nerwowym.

Anandamid

Kannabinoidalny anandamid w organizmie (znany również jako arachidonyloetanolamid) jest drugim co do wielkości i dobrze zbadanym endokannabinoidem. Pochodzi on z nienasyconych kwasów tłuszczowych kwasu arachidonowego. Ten kwas tłuszczowy może być wykryty w dużych ilościach w ośrodkowym układzie nerwowym.

Anandamid został odkryty już w 1992 roku i przypisuje się go farmakologowi Williamowi Anthony Devane'owi i chemikowi analitycznemu Lumírowi Ondřejowi Hanušowi. Jego nazwa pochodzi od starego indyjskiego słowa "Ananda", które oznacza radość, zachwyt i błogość.

Podobnie jak fitokannabinoidy z rośliny konopi, anandamid własny organizmu ma zdolność wiązania się z receptorami CB1 i CB2. W większych ilościach, może nawet tłumić niektóre elementy rośliny konopi indyjskich w ECS. Dotyczy to najbardziej znanego przedstawiciela fitokannabinoidów - THC.

Te dwa kannabinoidy mają znaczną rozpuszczalność w tłuszczach (lipofilia), ale ich struktury znacznie się różnią, pomimo tego, że oba są trójwymiarowe.

Anandamid jest produkowany w tkankach i błonach komórkowych. Syntetyczny szlak prowadzi do powstania anandamidu z wolnego tworzenia się kwasu arachidonowego i etanoloaminy, drugi szlak rozpoczyna się w enzymach fosfodiesterazy w tkankach ^[7]. Jednakże, kannabinoidalne ciało nie wydaje się mieć długiego okresu półtrwania. Sam fakt, że anandamid jest wysoce rozpuszczalny w tłuszczach również zmniejsza jego żywotność.

Miejsca wiążące w układzie endokannabinoidów są wspólne dla substancji endogennych z fitokannabinoidami, takimi jak THC i CBD. W zależności od dawki, anandamid jest również w stanie wypierać substancje psychoaktywne i sam przyjmować receptory kannabinoidowe.

Jednak anandamid wiąże się również z innymi receptorami. Na przykład, może być skierowany do kanału jonowego w sensorycznych komórek nerwowych. Znajduje się on w centralnym i obwodowym układzie nerwowym i nazywany jest również receptorem bólu. Jednym z jego zadań jest więc wysyłanie sygnałów o bolesnych bodźcach. Kanał jonowy waniloidowego receptora TRPV1 jest również odpowiedzialny za odczuwanie ciepła i aroma ostrości.

Inne endogenne ligandy (endogenne ligandy) w układzie endokannabinoidalnym to:

- NADA - N-arachidonoyldopamina

- OAE - Virodhamin

- Eter 2-arachidonyloglicerylowy AGE (eter noladyny)

- Pregnenolone

- LPI - lizofosfatydyloinozytol

Anoreksja i wyniszczenie

Poważne choroby mogą wpływać na zachowania żywieniowe pacjentów. Anoreksja (utrata apetytu lub zwiększone pragnienie jedzenia) i wyniszczenie (ciężka utrata masy ciała w połączeniu z ogólnym osłabieniem i anemią) to dwa niespecyficzne objawy choroby. Mogą to być objawy towarzyszące na przykład chorobom autoimmunologicznym i poważnym chorobom zakaźnym oraz nowotworom. Nawet osoby, które są uzależnione od substancji psychoaktywnych, zagrażające życiu objawy mogą jeszcze bardziej utrudnić życie osobom dotkniętym chorobą. Jeśli objawy choroby nie występują przez dłuższy czas, mogą pojawić się poważne komplikacje fizyczne. W niektórych przypadkach wyzdrowienie może nastąpić tylko dzięki sztucznej diecie.

Kacheksja może również prowadzić do widocznego zmniejszenia masy mięśniowej. Pacjenci dotknięci chorobą często czują się szamotani i zmęczeni, niezdolni do pracy, niewygodni i mdli. Lęk i depresja są często postrzegane w kontekście tych chorób.

Nasz system endokannabinoidowy przejmuje zadania w naszym organizmie, które regulują nasze uczucie głodu i homeostazy. To właśnie tam wchodzi w grę trzeci, mniej znany receptor układu kannabinoidalnego: receptor GPR55. Dzięki interakcji z kannabinoidami może on zwiększać wewnątrzkomórkową zawartość wapnia w komórkach i neuronach ^[8]. Jest to ważne, ponieważ organizm otrzymuje mniej energii niż potrzebuje z powodu tych właśnie objawów. Konsekwencją rozpadu mięśni, czyli zaprzestania wzrostu, jest niedobór fizyczny różnych elementów. Należą do nich wapń, witamina D, a także fosforan. Osteoporoza, czyli kruche kości, może mieć wpływ, jak również rozkład masy kostnej. Te liczne objawy niedoboru mogą również powodować kruche zęby, próchnicę, a nawet utratę zębów.

Z drugiej strony mózg reaguje z obniżoną wydajnością, a nasz układ odpornościowy również może być dotknięty niedoborem. Traci on siłę i nie może już odpowiednio wspierać organizmu w walce z infekcjami. Dobrą wiadomością jest to, że upośledzony układ odpornościowy często może być odwracalny i odzyskać swoją siłę po udanej regeneracji.

System endokannabinoidów jest zdolny do jeszcze większej ilości. Poprzez nasz anandamid endokannabinoidowy receptory CB1 powodują pewne interakcje i stymulują lub regulują apetyte^[9]. I odwrotnie, zakłócony sygnał anandamidowy może prowadzić do zaburzeń jedzenia. W różnych badaniach naukowcy widzieli również oznaki, że istnieje związek między endokanabinoidami a metabolizmem energetycznym w magazynowaniu paliwa ^[10].

We know about this effect on appetite not only from the body's own cannabinoids. Plant cannabinoids like THC, have also shown to be a successful option in the past for patients. These include, in particular, patients with advanced cancer who can draw in a number of the active ingredients of the O tym wpływie na apetyt wiemy nie tylko z własnych kannabinoidów ciała. Roślinne kannabinoidy, takie jak THC, również okazały się być udaną opcją w przeszłości dla pacjentów. Należą do nich w szczególności pacjenci z zaawansowanym rakiem, którzy mogą czerpać wiele aktywnych składników fitokanabinoidów.

Naukowcy z Uniwersytetu w Chicago odkryli również, że głód po pozbawieniu snu jest spowodowany endogennym systemem kannabinoidów. Badania przeprowadzone na uczestnikach wykazały wzrost poziomu endokanabinoidów o 33% ^[11] gdy tylko czas snu został skrócony o połowę. Wzrosło również pragnienie wysokokalorycznych przekąsek. Naukowcy uważają, że za ten wzrost apetytu może odpowiadać lustro 2AG.

Referencje